Hauttumorzentrum.de

AG Molekulare Mechanismen der Melanomprogression

Prof. Dr. B. Schittek
Leitung / Head

Dr. Tobias Sinnberg
Dipl. Biochemiker
Tel. 07071/29-80838

Bibo

Birgit Sauer
Biologisch-technische Assistentin
Tel. 07071 / 29-84570

Elena Makino
Master Molekulare Medizin
Tel. 07071 / 29-80838

Corinna Kosnopfel
B.Sc. Molekulare Medizin
Tel. 07071 / 29-80838

Dr. Heike Niessner
Biologin
Tel. 07071 / 29-80803

Dr. Ines Wanke
Tel. 07071 / 29-80803

AG Molekulare Mechanismen der Melanomprogression

Universitäts-Hautklinik
Sektion Dermatologische Onkologie
Liebermeisterstr. 25
72076 Tübingen
Tel.: 07071-2980832
Fax: 07071-295187
Email: birgit.schittek@med.uni-tuebingen.de

Projekte

Identifizierung, funktionelle Analyse und Blockade von Genprodukten, die in der Metastasierung und Therapieresistenz des malignen Melanoms eine entscheidende Rolle spielen

Die molekularen und zellulären Mechanismen, die der Entwicklung und Progression des malignen Melanoms zugrunde liegen, sind trotz neuester Fortschritte ungenügend geklärt, wodurch bis heute keine effektive kurative Therapie für das metastasierte Melanom zur Verfügung steht. Daher ist das übergeordnete Ziel unserer Untersuchungen die Analyse potentieller Zielstrukturen für eine zukünftige Therapie des malignen Melanoms. Die größte klinische Relevanz für eine solche Therapie haben Gene, die in der Invasion und Metastasierung des Melanoms eine entscheidende Rolle spielen. Dabei haben wir uns auf Effektoren des PI3K/AKT-Signalwegs in humanen Melanomzellen konzentriert sowie auf die Mechanismen, die zu einer Aktivierung dieses Signalwegs führen. Wir verwenden komplexe humane Modellsysteme wie ein organotypisches Hautrekonstrukt sowie Sphäroide, um den Einfluss der Mikroumgebung auf das Melanomzellwachstum und Therapieresistenz zu untersuchen. In unseren eigenen Vorarbeiten haben wir erste Hinweise darauf erhalten, dass der Transkriptions- und Translationsfaktor YB-1, die Kinase Caseinkinase 1alpha (CK1α) sowie beta-Catenin eine entscheidende Rolle in der Progression sowie der Therapieresistenz des malignen Melanoms spielen. Dabei haben wir festgestellt, dass CK1α eine Schlüsselrolle in der Festlegung der β-Catenin Stabilität und transkriptionellen Aktivität in Melanomzellen übernimmt. YB-1 and beta-catenin warden im Verlauf der Melanomprogression in vivo hochreguliert und beeinflussen das Überleben sowie das invasive Wachstum von Melanomzellen. YB-1 sowie beta-Catenin sind damit vielversprechende Zielstrukturen in der Melanomtherapie, da sie die Expression einer Reihe von Onkogenen kontrollieren.

Identification, functional analysis and blockade of gene products involved in metastasis and therapy resistance of malignant melanoma

The molecular and cellular mechanisms underlying the development and progression of malignant melanoma are despite recent advances not sufficiently clarified. Until now no effective curative therapy for metastatic melanoma is available. Therefore, the overall objective of our research is the analysis of potential target molecules for future therapy of malignant melanoma. The greatest clinical relevance of such a therapy possess genes involved in invasion and metastasis of melanoma. We have focused on the effectors of PI3K/AKT-signaling pathways in human melanoma cells and the mechanisms that lead to activation of this pathway. We use complex human model systems as well as an organotypic skin reconstruct and spheroids in order to investigate the influence of the microenvironment on melanoma cell growth and therapy resistance. In our own previous work, we have obtained evidence that the transcription and translation factor YB-1, the kinase casein kinase 1alpha (CK1α) and beta-catenin plays a critical role in the progression and therapy resistance of melanoma. We have found that CK1α has a key role in the determination of β-catenin stability and transcriptional activity in melanoma cells. YB-1 and beta-catenin are upregulated in vivo during melanoma progression and influence melanoma cell viability and invasive growth. YB-1 and beta-catenin are thus promising targets in melanoma therapy, since they control the expression of a number of oncogenes.

Einfluss einer Überexpression der Caseinkinase 1alpha auf das Überleben und Proliferation (Ki67-Färbung) der metastatischen Melanomzelllinien SKMel28 und 451LU in einem dermalen Hautrekonstrukt (linke Abbildung). Einfluss einer Herunterregulation der Caseinkinase 1alpha Expression auf die Invasion der primären Melanomzelllinie SbCl2 in einem epidermalen Hautrekonstrukt (rechte Abbildung).
Influence of overexpression of Caseinkinase 1alpha on survival and proliferation (Ki67-Färbung) of the metastatic melanoma cell lines SKMel28 and 451LU in a dermal skin reconstruct (left figure). Influence of downregulation of Caseinkinase 1alpha on invasive growth of the radial growth phase melanoma cell line in an epidermal skin reconstruct (right figure)
Sinnberg et al. Cancer Res. 70, 6999-7009 (2010).

Confocal laser scanning immunofluorescence analysis of paraffin embedded human tissue sections of benign nevi, primary melanoma and melanoma metastases for protein expression of CK1α (green, upper panel), β-catenin (green, lower panel) and a melanocytic marker (HMB45, red). Nuclei were stained with TOPRO-1 (blue). Shown are pictures of the respective single fluorescence channels and the merged image. Scale bars represent 20µm. Sinnberg et al. Cancer Res. 70, 6999-7009 (2010)

Forschungsschwerpunkte

  • Der Einfluss des PI3K/AKT-Signalwegs auf Melanomzellwachstum und Therapieresistenz
  • Einfluss des Transkriptionsfaktors YB-1 auf die Melanomprogression
  • Wechselwirkung des Wnt/beta-Catenin Signalwegs mit anderen Signalwegen auf die Therapieresistenz
  • Einfluss von Stroma-Zellen auf Melanomzellen
  • Etablierung eines in vitro organotypischen Hautrekonstrukts mit integrierten Melanomzellen
  • Verwendung von humanen Melanomzellen in verschiedenen Wachstumsphasen sowie therapieresistenten Melanomzellen
  • Etablierung von in vivo Mausmodellen zur Metastasierung

Main research focus

  • Influence of the PI3K/AKT-signaling pathway and their effectors on survival, invasive and metastatic growth and therapy resistance of melanoma cells
  • Influence of the transcription and translation factor YB-1 on melanoma progression
  • Interplay of the Wnt/beta-Catenin signaling pathway with other signaling pathways in therapy resistance of melanoma
  • Indfluence of stroma cells on melanoma aggressiveness
  • Application of complex human model systems in vitro as organotypic skin reconstructs or spheroids assays
  • Use of different human melanoma cell lines in different growth phases and therapy-resistant melanoma cells
  • Establishment of in vivo mouse models for metastasis

Forschungsförderung

  • Teilprojekt C5, Sonderforschungsbereich: Therapieresistenz solider Tumore (SFB 773)
  • Internationales Graduiertenkolleg 1302: Der PI3K Signalweg bei Tumorwachstum und Diabetes
  • TP 1 im Melanomverbund der Deutschen Krebshilfe: Molekulare Mechanismen der Entstehung und Progression des malignen Melanoms
  • Deutsche Krebshilfe: Funktionelle Bedeutung und therapeutische Relevanz der Caseinkinase 1alpha in der Melanomprogression.

Funding

  • Collaborative Research Center 773 (Therapy resistance of solid tumors), project C5 (Schittek/Meier): The effects of inhibition of the PI3K/Akt-signaling pathway on chemoresistance of melanoma
  • International Research Training Group 1302 (The PI3K signaling pathway in diabetes and tumor growth), project 14: Regulatory mechanisms involved in activation of PI3K-signaling in melanoma
  • Research Network on the molecular mechanisms of development and progression of malignant melanoma, Deutsche Krebshilfe/German Cancer Aid, procet 1: Regulation of YB-1 expression and activity in melanoma cells.
  • German Cancer Aid: Functional and therapeutic relevance of Caseinkinase 1alpha in melanoma progression.

Aktuelle Publikationen / Recent papers

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